流年不改初衷，以所學擦亮人類健康的底色

——記香港城市大學化學系教授朱光宇

 2024-04-01　

科研是有溫度的事業，科研者是有夢想的職業，在走入科研領域之前，香港城市大學化學系教授朱光宇沒有想過“數十年如一日地攻關，只為在科學邊界尋求嶄新突破”會變為自己的工作日常。“但科學的魅力是毋庸置疑的。入之愈深，其進愈難，而其見愈奇”，專注在抗癌藥物研發和藥物機理研究領域中，他深有感觸。而這條路，迄今他已前行數十年。 

青衿之志，“白首”仍堅 

曾幾何時，“白大褂”“實驗室” “小分子藥物”“蛋白結構”等一個個針對科研的具象關鍵詞隨著求學的深入在朱光宇腦海中逐步聚攏，共同建構起他的人生理想和職業藍圖。這一切的緣由還要歸功于他與母校北京大學（以下簡稱“北大”）及恩師來魯華教授的相遇。

從高中起開始參加各類化學競賽，2002年在全國化學競賽冬令營中脫穎而出被保送入讀我國頂級學府之一，朱光宇之于化學學科無疑是極有天賦的。但即便是頻繁取得優異成績也不足以平息他內心的好奇與進取。少時，朱光宇便在廣泛閱讀的基礎上和對專業知識的懵懂中樹立了“為人類健康事業而奔走”的高遠志向。但囿于年紀與見地，他始終難以找到一條順利抵達終點的康莊之路，只能憑借一腔熱情盡可能多地涉獵化學、生物領域的學術知識，為以后的職業、專業方向選擇筑牢地基。直到大學四年級時，來魯華教授通過一場學術報告將“藥物如何抑制人體蛋白活性”相關機理帶入他的視野。

當在物理化學領域中精耕數十年、長于生物大分子結構及分子設計的來魯華教授深入淺出、聲情并茂地將蛋白結構如何與小分子有效結合并被抑制活性的過程剖析、展開在朱光宇面前時，他柳暗花明般找到了前進的方向與動力。而在遠赴麻省理工學院進一步深造經歷中，他更是在與生物無機化學的奠基人之一——斯蒂芬·J.利帕德（Stephen J.Lippard）教授的密切合作之下，讀懂了前輩“一輩子只做一件事”的精神密碼。其中既有“偏毫厘不敢安”的精益求精，也有“甘坐冷板凳”的恒心毅力，這都使朱光宇受益頗深。最重要的是，他確定了自己畢生精研的科學重點——抗癌藥物研究。

自1978年以來，順鉑等多種鉑類抗癌藥物便被廣泛地應用于癌癥治療，但傳統的二價鉑藥物始終受限于其較差的生理環境穩定性及非腫瘤特異性的藥物代謝動力學性質。數十年間，研究人員不斷開發、迭代四價鉑前藥策略，例如將二價鉑藥物氧化，使其轉變為更加穩定的四價鉑分子，并通過四價鉑的軸向基團化學修飾引入其他多功能性基團，實現多靶點治療或診療一體化的目標等，但人們逐漸發現，光響應性的四價鉑前藥可受光激發快速釋放二價鉑藥物，從而達成藥物的可控活化，實現時間、空間層面的精準腫瘤治療，或可成為未來的發展大勢。常年浸染在由外源性刺激激活四價鉑前藥的方法及機理探究領域之內，朱光宇很快發現了這一光點，并開發了一系列光激活前藥。在此基礎上，2023年，他又帶領團隊設計、開發了一種可被聚焦超聲激活的小分子四價鉑前藥，并與王立代教授課題組開發的具有超聲成像功能的焦點可移動式聚焦超聲陣列相結合，實現了在細胞、活體層面的超聲響應性精準小分子藥物激活。據悉，這一線粒體靶向性的前藥可被聚焦超聲通過超聲敏化作用有效激活，并通過活性氧物種生成、二價鉑藥物釋放及細胞內氧化還原平衡擾亂達成對癌細胞的高效滅殺。

這雖然并非朱光宇青衿之志的首次夢圓，但卻仍然對他意義深遠，“這一實驗的成功展示了一種全新的鉑類前藥激活手段，并顯著地擴展了可激活四價鉑前藥的可應用場景”，他解釋道。在此基礎上，他表示會繼續堅守在自己挖掘問題本質的科研信念之上，篤行致遠、白首仍堅。 

“失”之東隅，“收”之桑榆 

在許多行外人眼中，科研生活的底色或許只是單調的白色。科研人員每日向著一片迷茫未知忙忙碌碌、周而復始，最終可能只收獲一個失敗的結果，但對于投身進而沉醉其中的朱光宇而言，在實驗室那個“濃縮”的工作空間里，每時每刻，信念、希望、意外3種元素都在交融著，足以激蕩起他生命中最為五彩斑斕的歲月篇章。“科研最令人著迷的地方就是偶然性，有時目之所及的道路可能走不通，但沿途的風景或是從失敗中蔓延出的意外收獲卻格外動人。從偶然中找尋必然，也是我們工作的一部分。”朱光宇如此闡釋他心中的科研真諦，而為抗癌治療開辟新路徑的新型“光氧化劑”也來源于此。

原本，光動力療法（PDT）已經算是癌癥治療領域近年來“異軍突起”的一支新秀。這種利用特定波長照射病灶部位，使選擇性聚集在病灶組織的光敏藥物活化，繼而引發光化學反應破壞病灶的新方法與傳統療法相比，有著精準治療且毒副作用極小的獨特優勢。然而，萬物一體兩面，完美只能無限趨近。阻礙光動力療法蓬勃發展的關鍵因素在于氧氣，即癌腫瘤內通常屬于缺氧的微環境，氧氣水平較低，但光敏藥物活化的過程通常需要氧氣助力，二者間的沖突極大程度上限制了這種癌癥療法的治療效率。

這道困擾整個學術界的難題雖然持續引發朱光宇的注意，但是他前期卻將更多精力都投放在了鉑類小分子前藥的接續研究之上，直到在一次指導學生實驗的過程中發現了將小分子藥物在光照條件下與蛋白混合，蛋白會“莫名消失”這一偶然現象之后，才醍醐灌頂般打開了相關機理的全新境界。“我的學生當時非常沮喪地來問我這是怎么回事，但我卻在跟他細致交流的過程中感到越來越興奮，我總覺得我們好像冥冥之中在接近一個新的科學真相，這比任何時候都讓我振奮。”

“失”之東隅，“收”之桑榆，直到今日重提舊事，朱光宇還是能精準地描述出當日欣喜，不過他也同時清晰地知道，雖然創意的靈光一現易得，但真正的創新卻需要千錘百煉。因此，他立刻帶領團隊就此發現展開研究布局，在多日的埋首深耕之后，他們最終發現了“金屬增強光氧化效應”——借著把鉑與有機光敏配體結合成新的配合物，可大幅度增強其光氧化能力。趁熱打鐵，這一突破又促使他們開發出一種新型的“四價鉑光氧化劑”，只要照射近紅外光線即可將其激活，進而直接氧化并破壞癌細胞內的生物分子，完全擺脫了傳統光動力療法賴氧屬性的桎梏，為有效殺滅癌細胞開辟了一條獨特的道路。

更值得一提的是，“通過誘導出非典型的細胞壞死，四價鉑光氧化劑可以克服癌細胞對傳統光動力療法和化療藥物的耐藥性，并激活體內的免疫系統”，朱光宇補充道。同為合作研發伙伴的何明亮教授更直言稱：“今次的科研發現是概念性的證明，顯示出了新一代金屬基抗癌藥物的光明前景。”相關工作一經發表便引發學界關注與熱議，成果最終發表在《自然·化學》（Nature Chemistry）。

對待科研，朱光宇熱忱滿溢、“隨遇而安”，而對待教學，他雖同樣樂在其中，但也心存章法、一絲不茍。在不少同學的眼中，他是一位嚴師，但“嚴”在態度、“苛”在邏輯，絕非待人。“這或許是受到我之前導師們的影響，我認為精益求精的大家風骨理當傳承下去。而當我與從前的學生重遇，他們告訴我自己畢業后的工作進展很順利，一部分原因也歸功于我曾經的嚴格要求和系統性訓練時，就是我最有成就感的瞬間之一，金杯銀杯不如學生的口碑，這是我的教學初衷，也是我仍在堅持的行路方針。”憑借這份初心，如今的朱光宇已在科研、教學兩個領域收獲滿滿，不僅將2023年香港城市大學理學院優秀青年研究學者獎和2023年香港城市大學理學院教學卓越獎等多個獎項收入囊中，還在激烈的競爭之中成功當選香港青年科學院院士，但流年不改初心，“榮譽是對我過去的肯定，也是催我向未來奮進的動力”，而他將繼續向著抗擊癌癥的研究深處走下去，致力在預防、早篩、治療等多個維度上擦亮人類健康事業的底色。

來源：科學中國人 2024年第3期