鄧大君：矢志不渝 為癌癥破曉

 2015-08-12

在北京東南角的中國醫學科學院腫瘤所，時常會有病重的腫瘤患者捱不過漫漫長夜而離開人世。每當這時，患者親人悲痛的哭泣聲總會傳到在此讀研的鄧大君耳里。他想，既然惡性腫瘤一旦發生很難治愈，不如研究腫瘤發生的原因，只要找出病因并控制它，便可以拯救一大批人。就這樣，年方22歲的鄧大君立志要在腫瘤病因的研究上做出一番成就來。

如今，身為北京大學臨床腫瘤學院教授、博士生導師的鄧大君在腫瘤研究領域耕耘30多載，不忘初心，一直在臨床上尋找早期預測腫瘤發生和轉移的有效手段。他希望，能為病人贏得早期治療的機會。 

讓提前判斷癌變成為可能 

人體80%的惡性腫瘤起源于上皮細胞，且多從上皮異型增生這種癌前病變發展而來。鄧大君介紹說，在正常組織癌變過程中會經歷一個醫學上稱之為“異型增生”的階段,但是并非所有的癌前病變都會癌變，人體內只有1/3的上皮異型增生會發展成惡性腫瘤。長期以來，因為缺乏能夠早期區分哪些上皮異型增生會癌變的診斷方法，一旦發生癌前病變，國內外常常只好進行過度治療。早期預測癌前病變是全世界的醫學難題。

在北京市科委和國家“973計劃”及國家自然科學基金等項目的連續支持下，鄧大君研究團隊在10年前首先發表了P16基因甲基化可用于預測胃粘膜上皮異型增生癌變的現象；5年后其團隊又發現P16基因甲基化與口腔粘膜上皮異型增生癌變密切相關。在當時，國際同行在肺癌和食管癌的研究中也發現了類似的現象。循著這條軌跡，鄧大君團隊在研究腫瘤發生過程中P16基因甲基化失活規律的基礎上，進一步發明了診斷用的P16基因甲基化的測定方法，并申報了國內外發明專利保護。

近幾年，鄧大君與北大口腔醫院教授劉宏偉、北京口腔醫院教授孫正和第四軍醫大學口腔醫院教授董廣英合作，利用上述診斷方法開展了為期3年的多中心臨床隊列隨訪研究，再次證明P16基因甲基化的確可作為口腔粘膜上皮異型增生癌變預測標志物。這一臨床試驗結果表明，在腫瘤發生前兩到三年即可早期判斷出這種癌前病變的癌變可能性。今年3月25日，該研究論文在線發表在《Lancet（柳葉刀）》雜志的姐妹刊《EBioMedicine（E生物醫學）》上。

學術界評價這個突破性發現為人類提供了第一個上皮異型增生癌變早期診斷標志物，對這類癌前病變患者的個體化治療方案制定具有重要指導作用，可減少過度治療和預防惡性腫瘤發生，將產生重大的社會效益和經濟效益。在鄧大君看來，用P16基因甲基化早期預測上皮異型增生癌變的技術指標，已經能夠滿足診斷試劑開發的要求。鄧大君說:“當患者癌變的可能性還很小的時候，可以選擇隨訪觀察，而非切除手術，能夠大大減輕病人的痛苦。” 

醫學路上的艱難歲月 

1978年高中畢業時，鄧大君聽從父親建議報考了江西醫學院，成為國家恢復高考制度后的第二批大學生。“不論是戰爭還是和平時期，都少不了醫生，這份職業對自己和他人都有好處，也不會沒飯吃。”就是這種樸素的念頭，鄧大君踏上了醫學之路。

大學三年級時，鄧大君開始學習病理知識。在這期間，一種與眾不同的想法出現在他腦海內，“如果我是一個醫生，我能治好的病，別人也能治；但別人治不好的病，我也治不好。那我對于這個社會來說，可多可少”。經過幾番思索，鄧大君決定將來要從事腫瘤方面的研究，“因為惡性腫瘤是人類最難攻克的疾病”。他從那時起就開始閱讀相關著作和文獻。每天堅持晨跑三四千米，鍛煉身體和毅力，風雨無阻。

臨近大學畢業，班里的同學都在為畢業分配而奔走，鄧大君卻扎在書堆里，開始做考研的準備。那時，畢業班的學生都要到醫院實習，每天跟著醫生出診查房，書寫患者住院病歷，空余時間非常少。由于考試時間迫在眉睫，鄧大君每天下班回到住處便開始看書，完全沒有了白天黑夜的概念。

春節快要到了，同學們紛紛回家過年。鄧大君為了爭取復習時間而獨自留下來。一天傍晚，鄧大君和往常一樣拿著飯盒到醫院食堂去打飯，發現食堂空蕩蕩的，一個人也沒有。出門的時候才發覺門上貼著一張通知：除夕夜食堂暫停營業！鄧大君恍然大悟，原來今天是過年啊。餓著肚子的鄧大君打算到街上買一些吃的，卻發現沒有店鋪營業。1983年春節，鄧大君第一次在這個闔家團圓的日子沒飯吃。

報考研究生需要辦理準考證，并貼上照片。當鄧大君在照相館里取照片時，竟然懷疑老板給他拿錯了。“可能我很久沒照過鏡子了，這段時間瘦了很多，我已經不認得自己。”五門考研課程，鄧大君自學三門，作為班里50多名學生中少數幾個應屆考上研的人，最后如愿考到中國醫學科學院腫瘤所。如果說，最初學醫是父親幫他指引的道路，那么從事醫學研究就是他自己的選擇。

鄧大君在研究的道路上，曾經遇到不少考驗。

1989年，鄧大君碩士畢業已經3年，當時很多同行選擇出國深造。去留之間，如何取舍，這是他遇到的第一個考驗。在這一段時間，一向堅定的鄧大君也曾幾度動搖。如果選擇出國，不僅可以在國外攻讀學位，還可以享受更好的物質條件。可是，一旦出國，他手上所有已經開始的研究項目就必須得放棄。最令他擔憂的是，腫瘤病因研究室會因無人維系而不復存在。權衡之下，鄧大君最終放棄了出國留學的機會，和少數同行選擇留在國內，繼續從事腫瘤病因的研究。

鄧大君遇到的第二個考驗是價值觀的調整。發表文章是大多數科研人員所追求的目標，因為這是一個名利雙收的事情。鄧大君告訴記者，“如果我有條件解決問題，就要去解決，要不然就是我的不是”。帶著強烈的使命感，鄧大君并未隨波逐流，毅然選擇了以解決實際問題為目標。

隨著上世紀末分子生物學研究浪潮的興起，鄧大君也走到了該領域的前沿，并開展相關研究。“以前研究致癌物的時候，分析的是致癌物如何損傷DNA、導致DNA甲基化，這是我以前就熟悉的領域。”徘徊半年之久，鄧大君了解到，DNA甲基化同時也是表觀遺傳學上的重要問題。于是，他決定擴展他的DNA甲基化研究。

當時，國內外很早就有人開始了這方面的研究，但很難堅持下去，因為DNA甲基化研究的技術門檻比較高。相比其他人，做了10年分析化學和致癌物鑒定的鄧大君在這方面有得天獨厚的優勢。他們建立了一種新的方法，即變性高效液相色譜法，用以快速定性和定量檢測DNA中CpG島甲基化，并且連續在國際刊物上發表文章，奠定了鄧大君研究團隊在國內該領域的學術地位。 

醫學成果轉化之痛 

醫學科技成果轉化是鄧大君遇到的最困難、最苦惱的一道坎兒。每每提及這條路上的辛酸，鄧大君常常不自覺地流下眼淚。

醫學科技成果轉化是將醫學研究發現轉化為現實生產力的過程，是醫學科技與經濟的結合。長期以來我國醫學科技成果轉化率較低，是科研管理中存在的難題。“我國在‘十二五’規劃中指出，以轉化醫學為核心，大力提升醫學科技水平，強化醫藥衛生重點學科建設。”鄧大君認為，“國家政策是好的，但是有關部門的執行力不夠”。

鄧大君認為，企業以贏利為目的。由于自主創新投入高、風險大，在可以選擇模仿的時候，企業不會選擇自主創新。因此，原本對人類來說急需的一些科研成果，由于沒有被轉化應用而無法造福人類。鄧大君感到萬分無奈，“國家政策乏力，企業缺乏動力，書生無能為力??我們想盡一切辦法，完全超出了一個科學家該做的事……”說著說著，鄧大君哽咽起來，停頓幾分鐘之后，他繼續說道，“把我們國家創新體系建立起來不是一朝一夕的事，我們有責任去推動它，和大家一起改變這個局面，我們一定要朝著這個方向努力”。

鄧大君時常拿青霉素再發現的例子安慰自己。在致命性細菌感染盛行的年代，青霉素花了十多年時間才走完從發現到臨床應用的過程。“我們的研究結果已經出來了，希望能夠把它做成產品造福患者，也希望企業贏利。”在推動科研成果實現臨床應用方面，鄧大君研究團隊想盡一切辦法，但最終卡在臨床試驗環節。“本來一些罕見疾病和惡性腫瘤的診治新產品注冊申報有綠色通道。口腔粘膜上皮異型增生的發病人數較少，臨床試驗病例數應該可以減免。但是誰也不告訴你是否真可以減免，企業因此就沒了信心。”鄧大君深深感受無力，他認為，國家在這方面需要改革。

相較于中國，歐美國家在科技成果轉化方面均是公司的市場化方式運作，不能侵犯他人的專利。因此，企業更傾向于自主創新，他們的醫學科技成果轉化率也相應較高。鄧大君滿懷遺憾地向記者說：“真擔心到時候專利保護過期了，卻還沒有實現臨床應用。” 

心懷他人 

鄧大君避免把學生當成廉價勞動力。“很多讀研的學生一直幫老師干活，畢業后也不明白為什么干這些事情，也不知道自己的研究處于領域中什么樣的位置。”他認為，有一部分學生會成才，有的會當醫生或老師，每一個人都有適合自己的位置。“招生的時候，如果我發現考生很難適應，就不讓他進來。”鄧大君說：“學生進來學習，應該學到東西。”而且，鄧大君對實驗質量有著很高的要求，“我的嚴格在所內是出了名的，不會發表自己信不過或沒價值的文章”。

鄧大君在國內外都有合作的團隊，“首先想到別人，把利益擺平，只要你心里有人家，就會有下一回合作”。在創新人才培養方面，他也有著自己獨特的方法。“我會給予研究室內的研究人員一定的自主權，讓他們自己探索，一旦有人發現很好的點子，我會鼓勵他們自立門戶。”這樣可以避免團隊因興趣點太多而力量分散。

1993年，鄧大君帶領他的團隊尋找導致人體胃癌的病因。我國沿海地區很多地方是胃癌高發區，這些高發區的漁民經常吃一種自制的魚露，而這種魚露里酰胺的含量非常高，當地人亞硝酸鹽攝入也多，由此他判斷吃魚露的人胃內能夠合成致癌性亞硝酰胺。后來一系列研究證明了他的判斷。然而實驗的最后一步必須在人體內進行驗證，即把魚露和亞硝酸鹽喝下去，看胃內是否真正合成了致癌物MNU。鄧大君毫不猶豫地做了第一位人體志愿者。當記者問他為什么甘愿冒險，他回答說，“那種事你不做誰做，明知有危險的東西，你讓別人做不道德，但實驗又必須在人體內進行，那就只好自己來。”

“能把興趣愛好當成自己的職業，是我最大的幸福。”鄧大君說，一個人，只要認定了方向就一定要堅持走下去，不管外界發生了什么，只要認為自己的方向是對的，那就勇敢走下去，終究會成功。

經過多年的研究，鄧大君體會到，政府應該在環境、食品安全以及吸煙等方面加強管理，呼吁全社會參與腫瘤的預防工作，不能僅僅依靠醫生和科學家；他還說，每個人應該學會享受過程，放慢節奏。“不要對自己的生活不滿，要知足常樂，這樣不僅有利于自己的健康，還能促進社會和諧。”

 來源：科學中國人 2015年第8期