孟頌東團隊在自身免疫疾病治療的研究中取得新進展

發布時間：2022.01.05 　　

自身免疫性疾病是一大類慢性炎癥性疾病，其主要特征是免疫系統失調和異常活化，對自身抗原的耐受能力降低或喪失，從而導致身體正常組織、器官的免疫損傷和病理。常見的自身免疫性疾病包括系統性紅斑狼瘡、多發性硬化癥、強直性脊柱炎、1型糖尿病、類風濕關節炎等，嚴重危害身體健康。目前臨床治療藥物只能緩解癥狀、提高患者生活質量和降低病死率，并不能從病因學角度根治疾病。患者不僅需要頻繁和終生服藥，而且毒副作用大。　　

調節性T細胞（Treg）是一類具有免疫抑制和調節作用的T細胞亞群，它可以抑制多種免疫細胞亞型的活化、增殖和分化，對維持機體免疫穩態和自身抗原的免疫耐受至關重要，其抑制功能的缺失或受損會導致嚴重的自身免疫性疾病和慢性炎癥。然而，目前并沒有針對Treg的藥物用于臨床治療自身免疫疾病。　　

中國科學院微生物研究所的孟頌東團隊十多年來長期從事熱休克蛋白gp96免疫學功能研究。該團隊近期研究發現，高劑量gp96免疫在系統性紅斑狼瘡Lyn-/-小鼠（SLE）模型中顯示了明顯的治療效果，有效降低自身抗體滴度、濾泡輔助性T細胞和產生抗體的漿細胞水平。此外，gp96治療可減輕小鼠自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的發病和進展。機制研究發現gp96處理可顯著增加Treg的比例、增殖能力和抑制功能，通過基因表達譜分析發現NF-κB家族成員p65和c-Rel是gp96增強Treg中Foxp3表達的關鍵轉錄因子。他們通過構建與Toll樣受體（TLRs）結合部位的突變體gp96、TLR2敲除小鼠和Treg細胞特異性缺失MyD88小鼠，均證明gp96通過TLR2-MyD88介導的NF-κB信號通路激活了Treg細胞并誘導Foxp3表達。　　

該研究闡明了gp96介導的Treg激活的機制，驗證了活化的Treg可有效抑制自身抗體和Th細胞誘導的自身免疫性疾病，為研發通過激活Treg治療自身免疫性疾病的藥物提供了依據。鑒于自體gp96蛋白已經用于臨床腫瘤治療并顯示出良好的安全性，該團隊前期已經建立了天然提取和重組表達gp96蛋白的關鍵技術，這為設計以gp96蛋白為基礎的治療自身免疫性疾病的新型藥物提供了基礎。　